Participación del factor traduccional EIF4F en el desarrollo del mecanismo de quimiorresistencia a doxorrubicina en un modelo de cáncer de mama triple negativo

Abstract

El cáncer de mama (CM) es la neoplasia maligna más frecuente en mujeres y representa una de las principales causas de mortalidad femenina a nivel mundial. Entre sus subtipos, el cáncer de mama triple negativo (TNBC) destaca por su alta agresividad, escasas opciones terapéuticas y reducida expectativa de supervivencia. Un desafío relevante en su tratamiento es la quimiorresistencia, estrechamente vinculada con alteraciones en la maquinaria de traducción y la sobreexpresión de transportares de eflujo. En este contexto, la subunidad eIF4E del complejo eIF4F ha sido identificada como regulador clave en este proceso. El objetivo del presente estudio fue caracterizar el papel de eIF4E en los mecanismos de quimiorresistencia a doxorrubicina (Dox) en un modelo celular de TNBC. Para esto, se generó la variante resistente MDAR a partir de la línea MDA-MB-231, mediante exposición prolongada a la concentración inhibitoria 25 (IC25) de Dox. MDAR mostró mayor capacidad migratoria e invasiva y la activación sostenida de eIF4E por fosforilación en Ser209 (eIF4E-pSer209), la cual se asoció a la inducción de la vía de VEGF y a la secreción de MMP-9 bajo tratamiento con Dox. Asimismo, se detectaron niveles elevados del transportador ABCB1, cuya regulación dependió de eIF4E, como se confirmó con el inhibidor 4E1RCat y ensayos de silenciamiento por siRNA. De forma complementaria, el análisis in silico reveló la capacidad de unión de Dox al transportador ABCB1; además, bajo condiciones de alta concentración de Dox, se observó la activación del factor nuclear Nrf2. En conjunto, estos hallazgos evidencian que el eIF4E promueve la traducción selectiva de genes asociados con quimiorresistencia, facilitando tanto el aumento del potencial invasivo como la activación de mecanismos de desintoxicación mediados por ABCB1 en células TNBC resistentes a Dox